La definición de efecto causal aplicada en este caso, es la de Rubin (1974). Supongamos que uno está interesado en el efecto de algún tratamiento sobre algún resultado de interés Y, y para simplificar supongamos que el tratamiento es dicotómico (en otras palabras, tratamiento o control).

El resultado potencial Y(J) se define como el valor del resultado Y dado el tipo de tratamiento J. A continuación, el efecto causal del tratamiento (en contraste con el control) sobre Yi se define como la diferencia en los resultados potenciales Yi (1) - Yi (0), definidos de la siguiente manera: una unidad seleccionada i (por ejemplo, una persona en un momento determinado) a la que se le aplica el tratamiento Ji = 1 da como resultado Yi(1), y la misma unidad seleccionada a la que se le aplica el control Ji = 0 da como resultado Yi(0), manteniendo todos los demás factores constantes.

Ejemplo de Relación Causal

Por ejemplo, si lo que le hubiera sucedido a un sujeto bajo un tratamiento hubiera sido diferente de lo que le hubiera sucedido al mismo sujeto en el mismo momento bajo el control, y si ningún otro factor del sujeto cambiara, se dice que la diferencia entre el tratamiento y el control ha sido la causa de la diferencia.

El problema al aplicar esta definición es que, para una entidad o situación determinada, no se puede observar lo que ocurre tanto cuando Ji = 0 como cuando Ji = 1. Uno de estos resultados potenciales no se observa, por lo que no se puede estimar el efecto causal a nivel de unidad. Sin embargo, si se hacen algunas suposiciones sobre la constancia del tratamiento y la independencia entre sujetos, es posible estimar el efecto causal medio en una población de entidades o situaciones. Para ello, dado que se están comparando situaciones en las que J = 1 frente a aquellas en las que J = 0, hay que utilizar técnicas que permitan afirmar que las unidades de análisis son lo más similares posible con respecto a los restantes factores causales.

Comprender la causalidad es un objetivo importante para el análisis de políticas. Si se entiende qué factores son causales y cómo afectan al resultado de interés, se puede determinar cómo los cambios en los factores causales, incluso para una situación algo diferente de la actual, afectarán a la probabilidad de varios valores para el resultado de interés. Sin embargo, si uno simplemente determina que un factor está asociado con un resultado, puede ser que las circunstancias específicas produjeran una relación aparente que en realidad era un subproducto de factores de confusión relacionados con el tratamiento y los resultados.

Efecto Causal Individual

Zeus es un paciente que espera un trasplante de corazón. El 1 de enero recibió un nuevo corazón. Cinco días después, murió. Imaginemos que podemos saber de alguna manera, quizás por revelación divina, que si Zeus no hubiera recibido un trasplante de corazón el 1 de enero (sin que nada más haya cambiado en su vida), habría estado vivo cinco días después. La mayoría de las personas que disponen de esta información estarían de acuerdo en que el trasplante causó la muerte de Zeus. La intervención tuvo un efecto causal en la supervivencia de Zeus durante cinco días.

Otra paciente, Hera, recibió un trasplante de corazón el 1 de enero. Cinco días después estaba viva. De nuevo, imaginemos que podemos saber de algún modo que si Hera no hubiera recibido el corazón el 1 de enero (en igualdad de condiciones), seguiría viva cinco días después. El trasplante no tuvo un efecto causal en la supervivencia de cinco días de Hera.

Análisis de Resultados

Si los dos resultados difieren, decimos que la acción A tiene un efecto causal, causal o preventivo, sobre el resultado. En caso contrario, decimos que la acción A no tiene ningún efecto causal sobre el resultado. En epidemiología, A suele denominarse exposición o tratamiento.

El siguiente paso es hacer que esta intuición causal nuestra sea susceptible de análisis matemático y estadístico introduciendo alguna notación. Consideremos una variable de exposición dicotómica A (1: expuesto, 0: no expuesto) y una variable de resultado dicotómica Y (1: muerte, 0: supervivencia). Sea Ya = 1 la variable de resultado que se habría observado bajo el valor de exposición a = 1, y Ya = 0 la variable de resultado que se habría observado bajo el valor de exposición a = 0. (La a minúscula representa un valor particular de la variable A.) Zeus tiene Ya = 1 = 1 y Ya = 0 = 0 porque murió al estar expuesto pero habría sobrevivido si no estuviera expuesto.

Efecto Causal para cada caso

Ahora estamos preparados para proporcionar una definición formal de efecto causal para cada persona: la exposición tiene un efecto causal si Ya = 0≠Ya = 1. Cuando la exposición no tiene ningún efecto causal para ningún sujeto -es decir, Ya = 0 = Ya = 1 para todos los sujetos- decimos que la hipótesis nula causal aguda es verdadera.

Las variables Ya = 1 y Ya = 0 se conocen como resultados potenciales porque una de ellas describe el valor del resultado del sujeto que se habría observado bajo un valor de exposición potencial que el sujeto no experimentó realmente. Por ejemplo, Ya = 0 es un resultado potencial para Zeus expuesto, y Ya = 1 es un resultado potencial para Hera no expuesta. Dado que estos resultados se habrían observado en situaciones que no se produjeron realmente (es decir, en situaciones contrarias al hecho), también se conocen como resultados contrafactuales. Para cada sujeto, uno de los resultados contrafactuales es realmente factual -el que corresponde al nivel de exposición o régimen de tratamiento que el sujeto realmente recibió. Por ejemplo, si A = 1 para Zeus, entonces Ya = 1 = Ya = A = Y para él.

Problemas en la Inferencia Causal

El problema fundamental de la inferencia causal debería estar ahora claro. Los efectos causales individuales se definen como un contraste de los valores de los resultados contrafactuales, pero sólo se observa uno de esos valores.  Todos los demás resultados contrafactuales faltan. La conclusión infeliz es que, en general, no se pueden identificar los efectos causales individuales debido a la falta de datos.

Efecto Causal de la Población

Según Neyman (1990), definimos la probabilidad Pr[Ya = 1] como la proporción de sujetos que habrían desarrollado el resultado Y si todos los sujetos de la población de interés hubieran recibido el valor de exposición a. También nos referimos a Pr[Ya = 1] como el riesgo de Ya. La exposición tiene un efecto causal en la población si Pr[Ya = 1 = 1]≠Pr[Ya = 0 = 1].

Entonces Pr[Ya = 1 = 1] = 10/20 = 0,5, y Pr[Ya = 0 = 1] = 10/20 = 0,5. Es decir, el 50% de los pacientes habría muerto si todos hubieran recibido un trasplante de corazón, y el 50% habría muerto si nadie hubiera recibido un trasplante de corazón. La exposición no tiene ningún efecto sobre el resultado a nivel de la población. Cuando la exposición no tiene ningún efecto causal en la población, decimos que la hipótesis nula causal es verdadera.

A diferencia de los efectos causales individuales, los efectos causales de la población a veces pueden ser calculados -o, más rigurosamente, estimados de forma consistente (véase el apéndice)- como se discute más adelante. Algunas definiciones equivalentes del efecto causal son

Pr[Ya = 1 = 1]-Pr[Ya = 0 = 1]≠0

Pr[Ya = 1 = 1]/Pr[Ya = 0 = 1]≠1

(Pr[Ya = 1 = 1]/Pr[Ya = 1 = 0])/(Pr[Ya = 0 = 1]/Pr[Ya = 0 = 0])≠1

donde el lado izquierdo de las desigualdades (a), (b) y (c) es la diferencia de riesgo causal, la razón de riesgo y la razón de probabilidades, respectivamente. La diferencia de riesgo causal, la razón de riesgo y la razón de probabilidades (y otros parámetros causales) también pueden utilizarse para cuantificar la fuerza del efecto causal cuando éste existe. Miden el mismo efecto causal en diferentes escalas, y nos referimos a ellos como medidas de efecto.

Asociación y Causalidad

Para caracterizar la asociación, primero definimos la probabilidad Pr[Y = 1|A = a] como la proporción de sujetos que desarrollaron el resultado Y entre los sujetos de la población de interés que recibieron el valor de exposición a. También nos referimos a Pr[Y = 1|A = a] como el riesgo de Y dado A = a. La exposición y el resultado están asociados si Pr[Y = 1|A = 1]≠Pr[Y = 1|A = 0]. La exposición y el resultado están asociados porque Pr[Y = 1|A = 1] = 7/13, y Pr[Y = 1|A = 0] = 3/7. Algunas definiciones equivalentes de asociación son

Pr[Y = 1|A = 1]-Pr[Y = 1|A = 0]≠0

Pr[Y = 1|A = 1]/Pr[Y = 1|A = 0]≠1

(Pr[Y = 1|A = 1]/Pr[Y = 0|A = 1])/(Pr[Y = 1|A = 0]/Pr[Y = 0|A = 0])≠1

donde el lado izquierdo de las desigualdades (a), (b) y (c) es la diferencia de riesgo de asociación, la razón de riesgo y la razón de probabilidades, respectivamente. La diferencia de riesgo de asociación, la razón de riesgo y la razón de probabilidades (y otros parámetros de asociación) también pueden utilizarse para cuantificar la fuerza de la asociación cuando ésta existe. Miden la misma asociación en escalas diferentes, y nos referimos a ellas como medidas de asociación.

Falta de Asociación

Cuando A e Y no están asociados, decimos que A no predice Y, o viceversa. La falta de asociación se representa con Y⨿A (o, de forma equivalente, A⨿Y), que se lee como que Y y A son independientes.

Obsérvese que el riesgo Pr[Y = 1|A = a] se calcula utilizando el subconjunto de sujetos de la población que cumplen la condición de "haber recibido realmente la exposición a" (es decir, es una probabilidad condicional), mientras que el riesgo Pr[Ya = 1] se calcula utilizando todos los sujetos de la población si hubieran recibido la exposición contrafactual a (es decir, es una probabilidad incondicional o marginal).

Por lo tanto, la asociación se define por un riesgo diferente en dos subconjuntos disjuntos de la población determinados por el valor de exposición real de los sujetos, mientras que la causalidad se define por un riesgo diferente en el mismo subconjunto (por ejemplo, toda la población) bajo dos valores de exposición potenciales (fig. 1). Esta definición radicalmente diferente explica el conocido adagio "asociación no es causalidad". Cuando una medida de asociación difiere de la medida de efecto correspondiente, decimos que hay sesgo o confusión.

Cálculo de los Efectos Causales a través de la Aleatorización

A diferencia de las medidas de asociación, las medidas de efecto no pueden calcularse directamente debido a la falta de datos. Sin embargo, las medidas de efecto pueden calcularse -o, más rigurosamente, estimarse de forma consistente en experimentos aleatorios.

Supongamos que tenemos una población (casi infinita) y que lanzamos una moneda para cada sujeto de dicha población. Asignamos al sujeto al grupo 1 si la moneda sale cruz, y al grupo 2 si sale cara. A continuación, administramos el tratamiento o la exposición de interés (A = 1) a los sujetos del grupo 1 y el placebo (A = 0) a los del grupo 2. Cinco días después, al final del estudio, calculamos los riesgos de mortalidad en cada grupo, Pr[Y = 1|A = 1] y Pr[Y = 1|A = 0]. Por ahora, supongamos que este experimento aleatorio es ideal en todos los demás aspectos (sin pérdidas de seguimiento, cumplimiento total del tratamiento asignado, asignación ciega).

Demostraremos que, en un estudio de este tipo, el riesgo observado Pr[Y = 1|A = a] es igual al riesgo contrafactual Pr[Ya = 1], y por lo tanto la razón de riesgo asociativa es igual a la razón de riesgo causal.

Asignación Aleatoria

En primer lugar, obsérvese que, cuando los sujetos se asignan aleatoriamente a los grupos 1 y 2, la proporción de muertes entre los expuestos, Pr[Y = 1|A = 1], será la misma si los sujetos del grupo 1 reciben la exposición y los del grupo 2 reciben placebo, o viceversa. Dado que la pertenencia a los grupos es aleatoria, ambos grupos son "comparables": qué grupo concreto recibió la exposición es irrelevante para el valor de la Pr[Y = 1|A = 1]. (El mismo razonamiento se aplica a la Pr[Y = 1|A = 0].) Formalmente, decimos que ambos grupos son intercambiables.

Intercambiabilidad

La intercambiabilidad significa que el riesgo de muerte en el grupo 1 habría sido el mismo que el riesgo de muerte en el grupo 2 si los sujetos del grupo 1 hubieran recibido la exposición dada a los del grupo 2. Es decir, el riesgo bajo el valor de exposición potencial a entre los expuestos, Pr[Ya = 1|A = 1], es igual al riesgo bajo el valor de exposición potencial a entre los no expuestos, Pr[Ya = 1|A = 0], para a = 0 y a = 1.

Una consecuencia obvia de que estos riesgos (condicionales) sean iguales en todos los subconjuntos definidos por el estado de exposición en la población es que deben ser iguales al riesgo (marginal) bajo el valor de exposición a en toda la población: Pr[Ya = 1|A = 1] = Pr[Ya = 1|A = 0] = Pr[Ya = 1]. En otras palabras, bajo la intercambiabilidad, la exposición real no predice el resultado contrafactual; son independientes, o Ya⨿A para todos los valores a. La aleatorización produce intercambiabilidad.

Sólo nos falta un paso para demostrar que el riesgo observado Pr[Y = 1|A = a] es igual al riesgo contrafactual Pr[Ya = 1] en experimentos aleatorios ideales. Por definición, el valor del resultado contrafactual Ya para los sujetos que realmente recibieron el valor de exposición a es su valor de resultado observado Y. Entonces, entre los que realmente recibieron el valor de exposición a, el riesgo bajo el valor de exposición potencial a es trivialmente igual al riesgo observado. Es decir, Pr[Ya = 1|A = a] = Pr[Y = 1|A = a].

Intercambiabilidad y Riesgo Condicional

Combinemos ahora los resultados de los dos párrafos anteriores. Bajo la intercambiabilidad, Ya⨿A para todo a, el riesgo condicional entre los expuestos a es igual al riesgo marginal si toda la población hubiera estado expuesta a: Pr[Ya = 1|A = 1] = Pr[Ya = 1|A = 0] = Pr[Ya = 1]. Y por definición del resultado contrafactual Pr[Ya = 1|A = a] = Pr[Y = 1|A = a]. Por tanto, el riesgo observado Pr[Y = 1|A = a] es igual al riesgo contrafactual Pr[Ya = 1].

En los experimentos aleatorios ideales, la asociación es la causalidad. Por otro lado, en los estudios no aleatorios (por ejemplo, observacionales) la asociación no es necesariamente causalidad debido a la posible falta de intercambiabilidad de los sujetos expuestos y no expuestos. Por ejemplo, en nuestro estudio de trasplante de corazón, el riesgo de muerte en ausencia de tratamiento es diferente para los expuestos y los no expuestos: Pr[Ya = 0 = 1|A = 1] = 7/13≠Pr[Ya = 0 = 1|A = 0] = 3/7. Decimos que los expuestos tuvieron un peor pronóstico, y por tanto un mayor riesgo de muerte, que los no expuestos, o que YaA no se cumple para a = 0.

Intevenciones y Cuestiones Causales

Hasta ahora hemos asumido que los resultados contrafactuales ya existen y están bien definidos. Sin embargo, no siempre es así.

Supongamos que las mujeres (S = 1) tienen un mayor riesgo de padecer cierta enfermedad Y que los hombres (S = 0), es decir, Pr[Y = 1|S = 1]>Pr[Y = 1|S = 0]. ¿Tiene el sexo S un efecto causal sobre el riesgo de Y, es decir, Pr[Ys = 1 = 1]>Pr[Ys = 0 = 1]? Esta pregunta es bastante vaga porque no está claro qué queremos decir con el riesgo de Y si todo el mundo hubiera sido mujer (u hombre). ¿Nos referimos al riesgo de Y si todo el mundo hubiera sido "portador de un par de cromosomas X", "criado como una mujer", "con genitales femeninos" o "con altos niveles de estrógenos entre la adolescencia y la menopausia"? Cada una de estas definiciones de la exposición "sexo femenino" llevaría a un efecto causal diferente.

Para dar un significado inequívoco a una pregunta causal, debemos ser capaces de describir las intervenciones que nos permitirían calcular el efecto causal en un experimento aleatorio ideal.

El hecho de que algunas intervenciones parezcan técnicamente inviables o sencillamente descabelladas indica simplemente que la formulación de ciertas cuestiones causales (por ejemplo, el efecto del sexo, del colesterol LDL sérico elevado o de la carga viral del VIH elevada sobre el riesgo de ciertas enfermedades) no siempre es sencilla. Un enfoque contrafactual de la inferencia causal pone de manifiesto la imprecisión de las preguntas causales ambiguas, y la necesidad de una comprensión común de las intervenciones implicadas.

Limitaciones de los Experimentos Aleatorios

A continuación repasamos algunos problemas metodológicos comunes que pueden provocar sesgos en los experimentos aleatorios. Según Robins (1987), para fijar las ideas, supongamos que estamos interesados en el efecto causal de un trasplante de corazón sobre la supervivencia a un año. Empezamos con una población (casi infinita) de posibles receptores de un trasplante, asignamos aleatoriamente a cada sujeto de la población al trasplante (A = 1) o al tratamiento médico (A = 0), y determinamos cuántos sujetos mueren durante el año siguiente (Y = 1) en cada grupo. A continuación, intentamos medir el efecto del trasplante de corazón en la supervivencia calculando la razón de riesgo asociativa Pr[Y = 1|A = 1]/Pr[Y = 1|A = 0], que es teóricamente igual a la razón de riesgo causal Pr[Ya = 1 = 1]/Pr[Ya = 0 = 1]. Considere los siguientes problemas:

Pérdida de seguimiento

Los sujetos pueden perderse durante el seguimiento o abandonar el estudio antes de que se determine su resultado. Cuando esto ocurre, el riesgo Pr[Y = 1|A = a] no puede calcularse porque el valor de Y no está disponible para algunas personas. En su lugar, podemos calcular Pr[Y = 1|A = a, C = 0], donde C indica si el sujeto se perdió (1: sí, 0: no). Esta restricción a los sujetos con C = 0 es problemática porque los sujetos que se perdieron (C = 1) pueden no ser intercambiables con los sujetos que permanecieron hasta el final del estudio (C = 0).

Por ejemplo, si los sujetos que no recibieron un trasplante (A = 0) y que tenían una enfermedad más grave deciden abandonar el estudio, entonces el riesgo Pr[Y = 1|A = 0, C = 0] entre los que permanecieron en el estudio sería menor que el riesgo Pr[Y = 1|A = 0] entre los asignados originalmente al tratamiento médico. Nuestra medida de asociación Pr[Y = 1|A = 1, C = 0]/Pr[Y = 1|A = 0, C = 0] no sería generalmente igual a la medida de efecto Pr[Ya = 1 = 1]/Pr[Ya = 0 = 1].

Inclumplimiento

Los sujetos pueden no cumplir con el tratamiento asignado. Sea A la exposición a la que los sujetos fueron asignados aleatoriamente, y B la exposición que realmente recibieron. Supongamos que algunos sujetos que habían sido asignados a un tratamiento médico (A = 0) obtienen un trasplante de corazón fuera del estudio (B = 1). En un análisis de "intención de tratar", calculamos Pr[Y = 1|A = a], que es igual a Pr[Ya = 1]. Sin embargo, no estamos interesados en el efecto causal de la asignación A, una versión mal clasificada de la verdadera exposición B, sino en el efecto causal de la propia B.

El enfoque alternativo "según el tratamiento" -utilizando Pr[Y = 1|B = b] para la inferencia causal- es problemático. Por ejemplo, si los sujetos más gravemente enfermos del grupo A = 0 buscan un trasplante de corazón (B = 1) fuera del estudio, entonces el grupo B = 1 incluiría una mayor proporción de sujetos gravemente enfermos que el grupo B = 0. Los grupos B = 1 y B = 0 no serían intercambiables, es decir, Pr[Y = 1|B = b]≠Pr[Yb = 1].

En presencia de incumplimiento, un análisis por intención de tratar garantiza la intercambiabilidad de los grupos definidos por una exposición mal clasificada (la asignación original), mientras que un análisis por tratamiento garantiza una clasificación correcta de la exposición pero no la intercambiabilidad de los grupos definidos por esta exposición. Sin embargo, a menudo se prefiere el análisis por intención de tratar porque, a diferencia del análisis según el tratamiento, proporciona una medida de asociación no sesgada si la hipótesis nula causal aguda se mantiene para la exposición B.

Desenmascaramiento

Cuando los sujetos del estudio son conscientes del tratamiento que reciben (como en nuestro estudio de trasplante de corazón), pueden cambiar su comportamiento en consecuencia. Por ejemplo, los que recibieron un trasplante pueden cambiar su dieta para mantener su nuevo corazón sano. La igualdad Pr[Y = 1|A = a] = Pr[Ya = 1] sigue siendo válida, pero ahora el efecto causal de A combina los efectos del trasplante y del cambio de dieta. Para evitar este problema, el conocimiento del nivel de exposición asignado a cada grupo se oculta a los sujetos y a sus médicos (están "cegados"), cuando es posible.

El objetivo es garantizar que todo el efecto, si lo hay, de la exposición asignada A sea únicamente atribuible a la exposición recibida B (el trasplante de corazón en nuestro ejemplo). Cuando se logra este objetivo, decimos que la restricción de exclusión se mantiene, es decir, Ya = 0,b = Ya = 1,b para todos los sujetos y todos los valores b y, específicamente, para el valor B observado para cada sujeto. En los estudios no cegados, o cuando el cegamiento no funciona (por ejemplo, los efectos secundarios bien conocidos de un tratamiento hacen evidente quién lo está tomando), la restricción de exclusión no puede garantizarse y, por lo tanto, el análisis por intención de tratar puede no producir una medida de asociación insesgada incluso bajo la hipótesis nula causal aguda para la exposición B.

Desenmascaramiento e Intercambiabilidad

En resumen, el hecho de que la intercambiabilidad Ya⨿A se mantenga en un experimento aleatorio bien diseñado no garantiza una estimación insesgada del efecto causal porque: i) Y puede no medirse para todos los sujetos (pérdida de seguimiento), ii) A puede ser una versión mal clasificada de la verdadera exposición (incumplimiento), y iii) A puede ser una combinación de la exposición de interés más otras acciones (desenmascaramiento). La inferencia causal de los estudios aleatorios en presencia de estos problemas requiere supuestos y métodos analíticos similares a los de la inferencia causal de los estudios observacionales.

Dejando de lado estos problemas metodológicos, los experimentos aleatorios pueden ser inviables por razones éticas, logísticas o financieras. Por ejemplo, es cuestionable que un comité ético hubiera aprobado nuestro estudio de trasplante de corazón. Los corazones escasean y la sociedad prefiere asignarlos a los sujetos que tienen más probabilidades de beneficiarse del trasplante, en lugar de asignarlos al azar entre los posibles receptores. Los experimentos aleatorios sobre exposiciones nocivas (por ejemplo, el consumo de cigarrillos) también suelen ser inaceptables. A menudo, la única opción es realizar estudios observacionales en los que no se garantiza la intercambiabilidad.

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Referencias Bibliográficas

Neyman J. On the application of probability theory to agricultural experiments: essay on principles, section 9. Translated in Statistical Science 1923, 1990;5:465–80.

Rubin DB. Estimating causal effects of treatments in randomized and nonrandomized studies. Journal of Educational Psychology1974;56:688–701.

Robins JM. Addendum to “A new approach to causal inference in mortality studies with sustained exposure periods―application to control of the healthy worker survivor effect”. Computers and Mathematics with Applications1987;14:923–45 (errata appeared in Computers and Mathematics with Applications1987;18:477).

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