Cuando se prepara la metodología de la investigación en las tesis clínicas, se deben tomar precauciones para evitar tomar partido.
Método de cegamiento
Un caso en el que los tratamientos aplicados a los participantes de la investigación clínica deben mantenerse desconocidos se denomina método de cegamiento. Si el participante no sabe lo que recibe, se denomina estudio ciego simple; si ni siquiera el investigador lo sabe, se denomina estudio doble ciego. Cuando existe la probabilidad de saber qué fármaco se administra en el orden de aplicación, cuando el personal no informado administra el fármaco, se denomina cegamiento interno.
En caso de que el fármaco del estudio sea conocido en su forma farmacéutica, se realiza una prueba de cegamiento doble ficticio. Se administra fármaco intravenoso a un grupo y se administra una tableta de placebo al grupo de comparación; luego, la tableta de placebo se le da al grupo que recibió el fármaco intravenoso y se le da al grupo de comparación el fármaco intravenoso además de la tableta de placebo. De esta manera, cada grupo recibe la forma intravenosa y en tabletas del fármaco. En caso de que un tercero interesado en el estudio esté involucrado y tampoco conozca el fármaco (junto con el estadístico), se denomina cegamiento de terceros.
Método de asignación al azar
La selección de pacientes para los grupos de estudio debe ser aleatoria. Para dicha selección se utilizan métodos de aleatorización que evitan manipulaciones conscientes o inconscientes en la selección de pacientes.
Ningún factor perteneciente al paciente debe proporcionar la preferencia de un tratamiento al otro durante la asignación al azar. La aleatorización fortalece el diseño del estudio y permite la determinación de conocimientos científicos fiables.
El método más sencillo es la asignación al azar simple, p. Ej. determinación del tipo de anestesia que se administrará a un paciente lanzando una moneda. En este método, cuando el número de muestras se mantiene alto, se crea una distribución equilibrada. Cuando el número de muestras es bajo, habrá un desequilibrio entre los grupos. En este caso, la estratificación y el bloqueo deben agregarse a la asignación al azar. La estratificación es la clasificación de los pacientes una o más veces según las características pronósticas determinadas por el investigador y el bloqueo es la selección de un cierto número de pacientes para cada proceso de estratificación. El número de procesos de estratificación debe determinarse al comienzo del estudio.
Limitaciones del proceso
A medida que aumenta el número de procesos de estratificación, se dificulta realizar el estudio y equilibrar los grupos. Por esta razón, las características y limitaciones de la estratificación deben determinarse de manera efectiva al comienzo del estudio. No es obligatorio que las estratificaciones tengan intervalos iguales. A pesar de todas las precauciones, puede ocurrir un desequilibrio entre los grupos antes de comenzar la investigación. En tales circunstancias, la posestratificación o reestandarización se puede realizar de acuerdo con los factores pronósticos.
La característica principal de la aplicación del cegamiento (enmascaramiento) y la asignación al azar es la prevención del sesgo. Por lo tanto, vale la pena examinar exhaustivamente el sesgo en esta etapa.
Sesgo
Durante la realización de la investigación clínica, se pueden introducir errores de forma voluntaria o involuntaria en una serie de etapas, como el diseño, la selección de la población, el cálculo del número de muestras, el incumplimiento del protocolo del estudio, la entrada de datos y la selección del método estadístico. El sesgo es tomar partido por los individuos de acuerdo con sus propias decisiones, opiniones y preferencias ideológicas (9). Para que un error genere sesgo, tiene que ser un error sistemático. Los errores sistemáticos en los estudios controlados generalmente hacen que los resultados de un grupo se muevan en una dirección diferente en comparación con el otro. Debe entenderse que la investigación científica suele ser propensa a errores. Sin embargo, los errores aleatorios (o, en otras palabras, “el factor suerte”, en el que el sesgo no es intencionado, no conducen al sesgo.
Otro tema, que es diferente del sesgo, son las argucias. Se define como cambiar voluntariamente las intervenciones, los resultados y los datos de los pacientes de manera poco ética o copiar datos de otros estudios. Comparativamente, el sesgo puede no hacerse de forma consciente.
En caso de que se encuentren resultados inesperados o valores atípicos mientras se analiza el estudio, si es posible, dichos datos deben volver a incluirse en el estudio, ya que la exclusión completa de los datos de un estudio pone en peligro su confiabilidad. En tal caso, la evaluación debe realizarse con y sin valores atípicos. Es insignificante si no se encuentra ninguna diferencia. Sin embargo, si hay una diferencia, los resultados con valores atípicos se vuelven a evaluar. Si no hay ningún error, el valor atípico se incluye en el estudio (ya que el valor atípico puede ser un resultado). Cabe señalar que no es posible reevaluar los datos en anestesiología.
Métodos de Evaluación Estadística en las Tesis Clínicas
Los métodos de evaluación estadística deben determinarse en la etapa de diseño para no encontrar resultados inesperados en la investigación clínica. Los datos deben evaluarse antes del final del estudio y sin entrar en detalles en investigaciones que requieren mucho tiempo e involucran varias muestras. A esto se le llama análisis intermedio. La fecha del análisis intermedio debe determinarse al comienzo del estudio.
El propósito de hacer un análisis intermedio es evitar costos y esfuerzos innecesarios, ya que puede ser necesario concluir la investigación después del análisis intermedio, p. Ej. estudios en los que no existe posibilidad de validar la hipótesis al final o la ocurrencia de diferentes efectos secundarios del fármaco a utilizar. Se comparan la precisión de la hipótesis y el número de muestras. Los niveles de significación estadística en el análisis intermedio son muy importantes. Si el nivel de datos es significativo, la hipótesis se valida incluso si el resultado resulta insignificante después de la fecha del análisis.
Otro punto importante a considerar es la necesidad de concluir el tratamiento de los participantes dentro del período especificado en el protocolo del estudio. Cuando el resultado del estudio se logra antes y se desarrollan situaciones inesperadas, el tratamiento se concluye antes. Además, el participante puede abandonar el estudio por su propia voluntad, puede morir o pueden desarrollarse situaciones impredecibles (por ejemplo, embarazo). El participante también puede abandonar el estudio cuando lo desee, incluso si el estudio no ha terminado.
Nivel de Calidad Esperado
En caso de que los resultados de un estudio sean contrarios a los resultados ya conocidos o esperados, el nivel de calidad esperado del estudio que sugiere la contradicción puede ser mayor que los estudios que apoyan lo que se conoce en ese tema. Este tipo de sesgo se denomina sesgo de confirmación. La presencia de mecanismos bien conocidos y la inferencia lógica de ellos puede crear problemas en la evaluación de los datos. Esto se llama sesgo de plausibilidad.
Otro tipo de sesgo es el sesgo de expectativa. Si se ha logrado un resultado diferente de los resultados conocidos y es en contra de la voluntad del editor, se puede impugnar. Se pueden introducir sesgos durante la publicación de estudios, como la publicación solo de resultados positivos, la selección de resultados de estudios de manera que apoyen una opinión o la prevención de su publicación. Es posible que algunos editores solo publiquen investigaciones que ensalcen solo los resultados positivos o los resultados que desean.
El sesgo puede introducirse por motivos publicitarios o económicos. Se puede ejercer presión económica sobre el editor, particularmente en los casos de estudios que involucran medicamentos y nuevos dispositivos médicos. A esto se le llama sesgo comercial.
Selección de la Investigación a Realizar
La última etapa en la metodología de los estudios clínicos es la selección de la intervención a realizar. El uso de placebo ocupa un lugar importante en las intervenciones. En latín, placebo significa “estaré bien”. En la literatura médica se refiere a sustancias que no son curativas, no tienen principios activos y tienen diversas formas farmacéuticas. Aunque los placebos no tienen la característica de fármaco activo, han mostrado características analgésicas efectivas, particularmente en aplicaciones de algología; además, su uso evita el sesgo en los estudios comparativos.
Si un placebo tiene un impacto positivo en un participante, se denomina efecto placebo; por el contrario, si tiene un impacto negativo, se denomina efecto nocebo. Otro tipo de terapia que se puede utilizar en la investigación clínica es la aplicación simulada. Aunque un investigador no cura al paciente, el investigador puede comparar a aquellos que reciben terapia y se someten a una simulación. Se ha visto que las terapias simuladas también exhiben un efecto placebo. En particular, las terapias simuladas se utilizan en aplicaciones de acupuntura. Mientras que el placebo es una sustancia, la simulación es un tipo de aplicación clínica.
Éticamente, el paciente debe recibir la terapia adecuada. Por esta razón, si su uso impide un tratamiento eficaz, genera un gran problema con respecto a la salud y legalidad del paciente.
Evaluación de Riesgos en las Tesis Clínicas
Antes de que se lleve a cabo una investigación médica con seres humanos, se deben evaluar los riesgos, los inconvenientes y los beneficios predecibles para los individuos o grupos que participan en el estudio. Se deben tomar precauciones para reducir el riesgo a un nivel mínimo. Los riesgos durante el estudio deben ser seguidos, evaluados y registrados por el investigador.
Una vez que se determina la metodología para un estudio clínico, tratar con el “Comité de Ética” constituye la siguiente etapa. El propósito del comité de ética es proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los voluntarios que participan en la investigación clínica, considerando el método científico y las preocupaciones de la sociedad. El comité de ética examina los estudios presentados en el tiempo, de manera integral e independiente, en materia de ética y ciencia; de acuerdo con la Declaración de Helsinki y siguiendo las normas nacionales e internacionales sobre “Buenas Prácticas Clínicas”.
El método a seguir en la formación del comité de ética debe ser desarrollado sin ningún tipo de prejuicio y examinar las aplicaciones en materia de ética y ciencia en el marco del comité de ética, Reglamento de Ensayos Clínicos y Buenas Prácticas Clínicas (www. iku.com). Los documentos necesarios para ser presentados al comité de ética son protocolo de investigación, formulario de consentimiento voluntario, contrato presupuestario, Declaración de Helsinki, curriculum vitae de investigadores, muestras de literatura similar o explicativa, certificado de aprobación de la institución de apoyo y formulario de seguimiento del paciente.
Los Miembros del Comité de Ética
Solo una hermana / hermano, madre, padre, hijo / hija y esposa / esposo pueden hacerse cargo en el mismo comité de ética. Un rector, vicerrector, decano, vicedecano, director provincial de salud y médico jefe no pueden ser miembros del comité de ética.
Los miembros del comité de ética pueden trabajar como investigadores o coordinadores en la investigación clínica. Sin embargo, durante las reuniones de investigación en las que los miembros del comité de ética sean investigadores o coordinadores, deberán abandonar la sesión y no podrán aprobar decisiones. Si el número de miembros del comité de ética para una investigación en particular es tan alto que es imposible tomar una decisión, la investigación clínica se presenta a otro comité de ética en la misma provincia. Si no hay un comité de ética en la misma provincia, se busca un comité de ética en el asentamiento más cercano.
A partir de entonces, los investigadores deben informar a los participantes mediante un formulario de consentimiento informado. Este formulario debe explicar el contenido del estudio clínico, los posibles beneficios del estudio, las alternativas y los riesgos (si los hubiera). Debe ser fácil, comprensible, conforme a las reglas de ortografía y escrito en un lenguaje sencillo y comprensible para el participante.
Este formulario ayuda a los participantes a tomar una decisión con respecto a la participación en el estudio. Debe tener como objetivo proteger a los participantes. El participante debe ser incluido en el estudio solo después de que firme el formulario de consentimiento informado; el participante puede abandonar el estudio cuando sea necesario, incluso cuando el estudio no ha terminado.
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Referencias Bibliográficas
Rule S, LeGouill S. Bureaucracy is strangling clinical research. BMJ 2019. doi:10.1136/bmj.l1097.
Gobbini E, Pilotto S, Pasello G et al. Effect of Contract Research Organization Bureaucracy in Clinical Trial Management: A Model From Lung Cancer. Clin. Lung Cancer 2018; 19(2):191–198.
Cardone C, Martinelli E, Troiani T et al. Exploratory findings from a prematurely closed international, multicentre, academic trial: RAVELLO, a phase III study of regorafenib versus placebo as maintenance therapy after first-line treatment in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. ESMO Open 2019; 4(4):e000519.
Metodología de la Investigación en Tesis Clínicas
